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关于抗生素联合用药的几个问题
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作者:陈连颐   文章来源:本站原创   点击数:10044   更新时间:2017-9-15 9:55:40   

关于抗生素联合用药的几个问题

陈连颐

 

笔者当年在大学里学习药理学的时候,对那么多难记抗生素的分类和临床使用以及抗生素的配伍禁忌的记忆感到颇为头疼。有些抗生素我们在临床上经常使用,比如著名的青链霉素基本上都是在一起使用,不论是人医,还是兽医临床,经常见到,而有些抗生素则不常使用。随着时间的发展和抗生素使用频多,细菌产生了严重的抗药性,有些抗生素传统的用量对病原菌几无作用,有的抗生素必须联合别的抗生素一起使用才能有效果,而有的抗生素是新研制的,但过了不久,临床应用效果就不明显了,由此出现了所谓的二代、三代、四代等等抗生素。有研究认为,在不远的将来,如果任由抗生素滥用,细菌出现极强的变异,出现所谓的“超级细菌”,人来就没有有效的抗生素使用了。到了那时,怎么办呢?

抗生素理论性的东西在人和动物上基本一致,不论是人医还是兽医,都应本着认真负责的态度,严肃对待抗生素的抗性和细菌等变异性问题。临床使用上不能任意滥用,这种滥用当然也包括随意的或者盲目的联合使用抗生素。结合本人所学以及查阅资料,本文对抗生素的联合使用作一简述。

 

  抗菌药物的联合用药在临床上应用越来越广,主要是为了达到治疗严重混合感染、扩大抗菌谱、减少耐药发生和减轻毒副作用等目的。临床检验联合用药疗效绝大多数是回顾性研究,缺乏理想的随机、对照、双盲试验,体外检测联合药敏试验方法虽然种类较多,但目前仍缺乏统一的结果判定标准,这些因素都导致了临床与体外及动物试验结果不一致。尤其是β内酰胺类联合大环内酯类抗生素理论上不应联合使用,但临床上仍被作为经验性治疗社区获得性肺炎的一线用药,相关的研究仍然需要继续完善以更好地指导临床用药。

 

一、什么是抗生素的联合用药?

 

所谓抗生素的联合用药是指同时应用两种或两种以上的抗菌药物。在治疗感染性疾病时,为了增强抗生素的疗效,缩短病程,减少细菌耐药性的产生,常常把两种或两种以上的抗生素联合起来使用,叫做“抗生素的联合用药”。

临床实践上,多数感染应用某一种抗生素即可控制,但当临床上遇到某些严重感染时,应用单一抗生素不能控制感染,通过扩大抗菌谱未达到治疗,在实验室检查未明确前为进行经验性治疗、减少耐药情况的发生、降低药物毒副作用或获得抗生素的协同作用等目的时,常常采取联合用药。联合用药往往用在单一抗生素不能控制的感染,而且效果来得很快,对于尽早控制病原感染、加快疾病痊愈具有鲜明作用。但不合理的联合用药反而会减弱抗菌作用甚至产生严重的毒副作用、二重感染,减弱药物疗效甚至造成严重的不良后果,因此临床医生应明确联合用药指征合理应用抗生素。

    联合用药为临床治疗严重或混合感染时常用的方法,但并不是任意两种药物均可联用,药物之间在药动学、药效学及药剂学三方面相互影响,其中药动学指药物在体内的吸收、分布、代谢和消除过程;药效学可表现为协同、相加、无关、拮抗四种作用,协同作用是人们最希望得到的。药剂学一般针对静脉用药而言,包括物理或化学相互作用。

 

二、联合用药的四种结果

 

现代临床药理学认为,联合使用抗生素可能出现以下四种情况:协同、相加、无关、拮抗。

1、协同作用,有时也称增强作用。两种抗生素联用时的效果大于它们单独使用时的效果之和。

2、相加作用。药物联用时的效果等于单用两种抗生素效果之和

      3、无关作用。两种抗生素联用的效果,仅相当于其中一种具有较强作用的抗生素的效果

     4拮抗作用两种抗生素联用时的效果反而小于它们分别使用时的效果之和。

联合使用抗生素的目的是为了增强疗效,缩短病程,如果联合使用抗生素后得到的是无关作用或者是拮抗作用,这不仅降低疗效,不利于缩短病程和加快病愈,而且还会增加不良反应的发生率。 临床实践证明,两种杀菌性抗生素联合使用时,其产生增强或协同作用的机会较多,比如常见的青霉素联用庆大霉素,这两种抗生素联合使用后之所以表现为增强作用,主要是因为青霉素抑制了敏感细菌繁殖期的细胞壁合成,而庆大霉素则抑制了敏感细菌静止期的蛋白质合成,两药通过不同途径作用于细菌、加速细菌死亡。

两种快速性抑菌性抗生素联合使用时会产生相加作用,比如红霉素联用氯霉素,红霉素联用四环素,或四环素联用氯霉素等,这些快速性抑菌性抗生素联合使用后之所以表现为相加作用,主要是因为它们均是通过抑制敏感细菌的蛋白质合成而起作用的,作用途径相同。

而杀菌性与抑菌性抗生素联合使用时,一般多表现为无关作用或拮抗作用,比如青霉素联用红霉素、四环素或氯霉素等,这是因为青霉素是快速性杀菌性抗生素,对处于繁殖期的细菌作用较强,而红霉素、四环素和氯霉素则是快速性抑菌性抗生素,可快速抑制敏感细菌的繁殖,如果把它们与青霉素联用,则无形中削弱了青霉素的杀菌能力,而青霉素也无形中削减了红霉素、四环素和氯霉素的抑菌能力。

 

三、抗生素联合用药的原则

 

     当临床上出现如下一些用药指征时,可考虑联合用药,应该随时注意观察和调整。1、不明原因的严重感染。2、单一抗生素不能控制的混合感染。3、难治性感染。4、需长时间用药的感染,细菌有产生耐药的可能性。5、为了增强疗效。6、为了减轻不良反应,个别毒性较强的用量可以减少,从而可减少毒性反应。

    临床药学工作者统计过,联合使用抗生素约60%~70%的情况下都表现为无关作用或相加作用;约20%~25%的情况下表现为增强作用;约10%~15%的情况下表现为相互拮抗作用。

    临床中使用抗生素治疗感染性疾病时,凡使用一种抗生素能够达到治疗目的时,尽量不要使用第二种和第三种,只有对那些感染特别严重、估计有两种以上细菌合并感染、或估计使用一种抗生素难以控制感染时,才考虑联合使用相应的抗生素。

    一般将抗生素分类如下:A、繁殖期杀菌药:β-内酰胺类(青霉素类,头孢菌素类,头霉素类,硫霉素类等),万古霉素类。 B、静止期杀菌药:氨基甙类,喹诺酮类,杆菌肽类,多粘菌素C、快速抑菌药:氯霉素类,大环内酯类(红霉素),四环素类,林可霉素类。D 慢效抑菌药:磺胺类,环丝氨酸

以上四类抗生素联合用药的一般原则是:A+B=协同,即作用加强。A+C=拮抗,即效果降低。B+D=协同或无关。C+D=累加,即作用互补。A+D=累加或无关。C+B=累加或协同。

    繁殖杀菌期杀菌剂与静止杀菌剂联用后获协同作用的机会增多;快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂联合可产生拮抗作用;快效抑菌剂之间联合一般产生累加作用,快效与慢效抑菌剂联用也产生累加作用;静止期杀菌剂与快效抑菌剂联用可产生协同和累加作用;繁殖期杀菌剂与慢效抑菌剂联用呈无关作用。繁殖期、静止期杀菌剂、快速抑菌剂联合应用,常发生协同和累加作用。

    在临床实践上,还应注意如下要点:

1、抗生素只针对细菌,不针对病毒。病毒性疾病或估计为病毒性疾病者不宜使用抗生素。因此,除肯定为细菌引起或有细菌继发感染外,一般不采用抗生素。

2、对病情严重的细菌感染患者,有条件时应尽早分离出其病原菌并测定药敏  ,再根据药敏结果选择和调整抗生素。

    3、发热原因不明者不宜用抗生素,尽可能作出病原学诊断,再根据疾病情况考虑在细菌培养和药敏实验完成后再使用抗生素

4、除眼科、耳鼻喉科、皮肤科等专科需要外,应避免在皮肤、粘膜等局部应用抗生素,因其易引起过敏反应和产生耐药菌株,有碍于这些抗生素日后的全身应用。在兽医临床上也是如此。

5、严格控制应用抗生素作为预防措施。预防性应用抗生素目的若在于防止某一二种特殊细菌侵入机体或血液循环中而发感染,可获得相当效果;若其目的在于防止多种细菌的侵入而发生感染,常劳而无功。避免无针对性的以广谱抗生素作为预防感染的手段。

目前,我国已经在规模比较大的综合性医院实施减少或者停止使用抗生素(在社区医院和儿童医院、妇幼保健院不实行),其宗旨是为了减少细菌耐药性。不论从预防角度还是临床治疗角度,今后的趋势是减少直至停止使用抗生素。

 

四、联合用药时应考虑可能产生的配伍禁忌及相互作用

 

抗菌药的配伍在某些情况下,临床医师只考虑到联合用药的协同和累加作用而忽视了药效学中的互斥作用。如青霉素与庆大霉素联用时,如在体外混合,青霉素的β-内酰胺环可使庆大霉素部分失活而降低疗效。因此凡是氨基糖甙类与β-内酰胺类联用时,都应分别溶解分瓶输注。青霉素类遇湿后会加速分解,在溶液中不稳定,时间越长则分解越多,使药效降低甚至消失,而且产生的加速分解。所以青霉素类应用前溶解配制,以保证疗效和减少不良反应的发生。

头孢菌素类与青霉素类相同,在溶液中稳定性较低且易受pH值的影响,其在酸性或碱性溶液中会加速分解。应严禁与酸性药物(如VitC、氨基酸等)或碱性药物(如氨茶硷、耐火酸氢钠等)配伍。青霉素类与头孢菌素类最好采用注射用水或等渗氯化钠注射液作溶媒,若溶在葡萄糖液中,往往使主药分解增快而导致疗效降低。

另外红霉素、卡那霉素、新生霉素也不宜加在葡萄糖液中,二性霉素B不能溶在生理盐水中。青霉素类的杀菌疗效主要取决于血药浓度的高低,短时间内达到较高的血药浓度对治疗有利。若采用静脉给药时宜将一次剂量的药物溶在100ml液体中,于0.51小时内滴完。这样不但使之在短时间内达到较高血药浓度,而且可减慢药物的分解和减少致敏物质的产生。某些抗菌药物的联用,除协同作用外毒性也增加,如两种以上氨基糖甙类联合应用常导致耳毒性和肾毒性增强,神经肌肉阻滞。

不同种类抗菌药物联用也可致某些霉素性增加,如氨基糖甙类与头孢菌素联用可致肾毒性增强;其与其它药物联用如与强效利尿剂联用,可使耳毒性增强。

此外,抗生素与输液的配伍也可影响抗生素的疗效。因此临床医师在联合用药和配伍时,应全面考虑这些副作用和不良反应,以作到安全、全理、有效地使用抗菌药物。

 

五、临床上常见的联合用药

 

常见病原菌的联合用药在病原菌及敏情况不明时,可根据临床所见判断可能的病原菌,并凭经验选用抗生素进行治疗,药敏试验有结果后,再根据药敏试验选用抗生素。

1、葡萄球菌感染约90%的葡萄球菌株能产生青霉素,对青霉素G氨基苄青霉素及四环素高度耐药。近年来对红霉素、卡那霉素耐药率也升高,而对庆大霉素、氯霉素、强力霉素等耐药率低,对头孢噻吩、头孢吡啶、万古霉素及利福平极少耐药。败血症等严重感染时,联合用药以杀菌药物为优,如庆大霉素加耐青霉素的青霉素;庆大霉素加红霉素或氯霉素;头孢噻吩或万古霉素加利福平。也有人主张以红霉素或先锋霉素为基础联合应用其它抗生素,如红霉素加氯霉素;红霉素加庆大霉素或瞳那霉素;红霉素加利福平或杆菌肽;先锋霉素加庆大霉素或卡那霉素;先锋霉素加万古霉素或杆菌肽。

2、肠杆菌感染肠杆菌科也是较常见的致病菌,且耐菌株多。大多数大肠杆菌对链霉素、四环素耐药但对氯霉素、复方新诺明及呋喃妥英、氟哌酸等耐药率低,氨基糖甙类抗生素对革兰氏阴性杆菌作用有其优点,但因耐药菌株多,所以常需联合用药,如氨基糖甙类加广谱青霉素;庆大霉素或丁胺卡那霉素加氨苄青霉素或氧哌嗪青霉素;氨基糖甙类加头孢菌素(头孢唑啉、头孢呋肟等),β-内酰胺类抗生素联合可能出现抗作用要注意。

3、绿脓杆菌感染绿脓杆菌为较顽固的致病菌,常导致院内交叉感染,且耐药现象越来越重,多采用联合用药。临床上多采用庆大霉素或丁胺卡那霉素与多粘菌素、磺苄青霉素、呋苄青霉素或氧哌嗪青霉素联合。

4、变形杆菌感染以卡那霉素或庆大霉素为基础,联合应用氨基苄青霉素或羧苄青霉素。

5、伤寒杆菌感染伤寒杆菌耐药率不断上升,甚至出现耐多种药物的菌株。临床上可选用庆大霉素、氟哌酸、呋喃唑酮等药物联合应用。

6、链球菌感染青霉素类对某些链球菌的抗菌作用可因与氨基糖甙类联用而加强,如草绿色链球菌性心内膜炎和肠球菌感染时用青霉素加链霉素(或其它氨基糖甙类抗生素)效果很好。

 

 

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